Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения — отечественные ученые

Редакция ИА News Front впервые публикует научную статью, авторами которой выступили отечественные учёные Ю.Димашко и В.Подольский, о влиянии мутаций вируса на его распространение в ходе эпидемии, которая даёт широкий обзор ситуации с распространением COVID-19, а также впервые представляет научно обоснованный механизм преодоления эпидемии. Мы считаем, что эта работа может быть интересна не только для специалистов, но и для широкого круга читателей, в целях формирования сознательного общества, с четким пониманием важности соблюдения режима самоизоляции

Остановить пандемию можно мутацией вируса и скрытой иммунизации населения - отечественные ученые

Рассматривается влияние мутаций вируса на его распространение в ходе эпидемии. Указан возможный механизм скрытой иммунизации населения мутировавшим штаммом вируса как естественный фактор прекращения эпидемии. Построена модель эпидемии, учитывающая такую возможность.

Эпидемия гриппа COVID-19 охватила, вслед за Китаем, все страны мира и превратилась в пандемию. Это явление несёт с собой множество последствий, в первую очередь социальных, экономических, а следовательно, и политических. В условиях быстро развивающейся кризисной ситуации представляется необходимым оценить текущее состояние процесса, а также спрогнозировать его развитие на ближайшую и среднесрочную перспективу. Это нужно в первую очередь для того, чтобы разумным образом распорядиться теми немалыми, но всё же ограниченными средствами, которыми располагает система здравоохранения для борьбы с эпидемией и для минимизации её последствий. И это критически необходимо для правильной оценки тех ограничительных мер, которые следует принимать в этом направлении. Такие меры должны быть, с одной стороны, достаточно эффективными для снижения уровня эпидемии, а с другой стороны – не наносить непоправимого ущерба экономике.

В этих условиях требуется точная оценка факторов данной эпидемии, выделение наиболее важного из них и предъявление соответствующей математической модели. Только на этом пути мы можем делать обоснованные прогнозы и оценивать целесообразность принимаемых мер.

Наша работа направлена на то, чтобы назвать один из вероятных механизмов ограничения масштаба эпидемии, оценить наши возможности способствовать этому ограничению, а затем дать на этой основе среднесрочный прогноз развития и прекращения эпидемии в большинстве стран, где этого пока не произошло.

Работа построена следующим образом.

Первой части работы мы даём оценку существующей на сегодня основной математической модели развития эпидемии — так называемой SIR-модели [1]. Мы показываем её недостаточность для описания процесса развития и прекращения вирусной эпидемии, поскольку она игнорирует быструю мутацию вируса в ходе его распространения. Такие мутации на сегодняшний день является надёжно установленным фактом [2]. Далее, мы минимальным образом дополняем стандартную SIR-модель фактором мутации вируса. На языке этой новой – так называемой SIMR-модели – мы оцениваем влияние основных её факторов на ход развития и прекращения эпидемии. При этом выясняется, что мутации вируса является фактором, который ограничивает масштаб эпидемии в десятки раз по сравнению со стандартной SIR-моделью, не принимающей во внимание мутации.

Во второй части работы мы накладываем трафарет новой SIMR-модели на уже происшедшую и практически завершенную за последние два месяца эпидемию COVID-19 в Ухани (Китай) [3]. Это позволяет нам оценить основной внутренний параметра модели – вероятность мутации передаваемого вируса. Знание величины этого фактора, являющегося внутренней характеристикрй вируса, позволяет давать конкретный прогноз развития ситуации в тех странах, где эпидемия находится пока в стадии развития.

Третьей части работы мы анализируем текущее состояние эпидемии COVID-19 в ряде стран и мегаполисов, а также делаем прогноз развития, высоты максимума и длительности эпидемии на основе построенной модели.

Заключении мы качественно оцениваем роль параметров модели в ограничении масштабов эпидемии, а также обсуждаем не отраженную явным образом в SIMR-модели роль возрастной структуры населения, которая различна в различных странах.

I. Две модели развития эпидемии

A. Базовая SIR-модель, не учитывающая мутации вируса

Основная модель развития эпидемии, существующая на сегодняшний день и применяемая для описания хода эпидемии – это так называемая SIR-модель. В её основе лежит трёхступенчатая схема, когда вся популяция делится на три части: S – susceptible (неинфицированные), I – infected (инфицированные, больные), R – recovered (выздоровевшие).

Предполагается, что выздоровевшие приобрели идеальный иммунитет ценой болезни и больше не болеют. Понимая под ?(?),?(?),?(?) доли этих групп во всём населении, принимаюшие значения от 0 до 1, модель строит эволюцию эпидемии посредством системы из следующих трёх
дифференциальных уравнений:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Модельный параметр ? характеризует скорость передачи вируса, а ? – скорость выздоровления и тем самым приобретения иммунитета. SIRмодель сохраняет постоянной сумму ?(?) + ?(?) + ?(?) = 1, как это и
должно быть.

Точка S=1, I=R=0 отвечает состоянию отсутствия инфицированных. Малые отклонения от него развиваются во времени по закону ∝ exp[(? − ?)?].

Возникновение эпидемии и дальнейшее её развитие управляется в этой  модели единственным безразмерным параметром ? = ?/?. При достаточно высокой скорости распространения вируса ?, когда ? > 1, число больных начинает расти и возникает эпидемия.

В дальнейшем число больных растёт до той поры, когда значительное большинство населения проходит через стадию болезни и тем самым приобретает иммунитет. В начале эпидемии подавляющее большинство людей ?(0) = 1 − ?0 здоровы ( ?(0) = ?0 ≪ 1 — начальная доля носителей вируса, ?(0) = 0 – переболевшие и получившие иммунитет пока отсутствуют). В ходе эпидемии значительная часть людей 0 < ?(?) < 1 больны. В конце эпидемии больных уже нет, ?(?) = 0 . Часть людей ?(?) в итоге эпидемии переболели и приобрели иммунитет, другая часть ?(?) избежала болезни. Типичный ход развития эпидемии в SIR-модели следующий (см. Рис.1):

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Максимальная доля заболевших в ходе эпидемии даётся соотношением.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Из него следует, что доля заболевших в пике эпидемии может быть весьма велика. Так, при ? = 5, что соответствует графикам на Рис.1, она составляет ???? = 48%. Опыт показывает, однако, что до такого уровня доля больных никогда не доходит. Уже этот факт сам по себе указывает на неполноту SIRмодели и на существование иных механизмов прекращения эпидемии, не связанных с приобретением людьми иммунитета через стадию заболевания.

В. Новая SIMR-модель, учитывающая мутации вируса

Чтобы понять, что именно может быть таким способом, необходимо учесть, что сам вирус, как и организм человека, изменяется в ходе эпидемии. И если человек в ходе болезни приобретает иммунитет, то исходный штамм вируса благодаря резко возросшей скорости репликаций в пораженном болезнью организме ускоренно мутирует.

Мутации вируса происходят хаотично, но наиболее успешно передаются именно те штаммы, которые приводят не к острому, а к субнормальному, скрытому течению гриппа. Именно носители такого штамма передают наибольшее число вирусов, и потому именно такой штамм распространяется наиболее быстро и наиболее успешно.

Имеется взаимная дополнительность:

1) агрессивный штамм быстро и эффективно размножается внутри поражённого болезнью организма, однако он имеет ограниченное время действия, за которое он либо устраняется иммунной системой, либо приводит к гибели организма. Далее, он имеет меньше шансов на дальнейшее распространение из-за быстрой иммобилизации больного;

2) более мягкий штамм не приводит к острому заболеванию и размножается внутри организма человека в гораздо меньшей степени, однако он имеет возможность оставаться в организме длительное время, поскольку встроен в субнормальное состояние организма. Далее, он имеет больше шансов на передачу от человека к человеку ввиду отсутствия внешних проявлений болезни.

В силу этих причин более мягкий штамм распространяется быстрее и тем самым исчерпывает полную область распространения вируса, постепенно лишая возможности дальнейшего распространения исходный агрессивный штамм. В целом это должно приводить к изменению состава циркулирующего в ходе эпидемии штамма в направлении его смягчения.

Далее, хотя мутировавший вирус и не приводит к острому течению болезни, однако сам масштаб его размножения в человеческом организме ограничивается активацией естественного иммунного механизма. Ввиду генетической близости исходного и мутировавшего вируса действие последнего выполняет роль естественной прививки, приводящей к скрытой иммунизации организма.

Оба приведенных фактора – смягчение исходного штамма и скрытая иммунизация – действуют в направлении прекращения эпидемии.

Мутации вируса можно включить в базовую SIR-модель, предоставив исходному вирусу возможность мутировать в процессе его передачи.

Для этого, наряду с прежними тремя категориями (неинфицированные – больные –выздоровевшие) вводится четвёртая – получившие мутировавший вирус. Доля таких людей, получивших мутировавший вирус и защищённых им от болезни, обозначим ?(?). В дальнейшем они не болеют и живут так же, как и переболевшие из множества ?(?). Пусть вероятность мутации в единичном акте передачи вируса есть ? < 1. Тем самым количество больных ?(?) будет пополняться со скоростью ?(1 − ?)??, а количество заражённых мутировавшим вирусом ?(?) – со скоростью ???? от больных и со скоростью ??? от уже получивших вирусмутант. Тогда уравнения модифицированной модели, аналогичной базовой, приобретают вид

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

В дальнейшем мы будем называть её SIMR-моделью. При ? = 0 она приводит к отсутствию мутаций, вследствие чего ?(?) = 0, и совпадает с базовой SIR-моделью. По существу, в основе SIMR-модели лежит модельное предположение о существовании всего двух штаммов вируса – исходного (агрессивного) и мутировавшего (более мягкого). Теперь важно понять, какое влияние оказывает в этой модели фактор мутации ? на развитие эпидемии.

Подобно SIR-модели, SIMR-модель сохраняет постоянной сумму ?(?) + ?(?) + ?(?) + ?(?) = 1. Точка S=1, I=M=R=0 отвечает состоянию отсутствия инфицированных. Малые отклонения от него развиваются во времени по закону ∝ exp[((1 − ?)? − ?)?]. Возникновение эпидемии и дальнейшее её развитие управляется в SIMR-модели единственным безразмерным параметром ? = (1 − ?)?/?. При достаточно высокой скорости распространения вируса ?, когда ? > 1, число больных начинает расти и возникает эпидемия.

Характерной особенностью модели с мутацией является существенно меньшее число заболевших. Это объясняется тем, что подавляющее большинство людей получают мутировавший вирус вместо исходного и тем самым проходят скрытую иммунизацию.

Типичный ход развития эпидемии при учёте мутации представлен на Рис.2.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

На графике это проявляется в том, что в ходе эпидемии доля ?(?) получивших новый, мутировавший вирус, существенно превосходит долю ?(?), получивших исходный штамм и переболевших им.

Подчеркнём, что с точки зрения эпидемиологии эти две группы равноценны – и те, и другие больше не болеют. Хотя цена, которую они за это заплатили, различна. Первые (M) перенесли болезнь субнормально и практически ничего не заметили. Вторые (R) перенесли заболевание в выраженной форме со всеми сопутствующими рисками.

Поскольку получение человеком мутировавшего вируса не приводит к выраженному заболеванию и практически не проявляется внешне, естественно интерпретировать величину ?(?) как процент скрытой иммунизации.

Ключевой эффект, проявляющимся в SIMR модели эпидемии – это лавинообразное распространение мутировавшего штамма, существенно превосходящее по скорости саму эпидемию. Как видно из Рис.2, на пике эпидемии процент обусловленной этим штаммом скрытой иммунизации ?(?) составляет уже более 70%, а вскоре после этого стремится к 100%. В рамках SIMR-модели именно это является фактором прекращения эпидемии.

Таким образом, SIMR-модель описывает естественный механизм ограничения масштаба эпидемии, в основе которого лежит мутация исходного вируса, его постепенное вытеснение из циркулирующего штамма и скрытая иммунизация населения мутировавшим штаммом.

Для оценки уровня скрытой иммунизации удобно рассмотреть предельный случай отсутствия обычного иммунитета, ? = 0. В этом случае к ходе эпидемии все изначально неинфицированные раньше или позже получают либо исходный штамм — ?(?) – либо смягчённый мутировавший — ?(?). В этом пределе SIMR-модель имеет точное решение (см. Приложение А), которое позволяет найти предельное значение доли инфицированных ?(?) к концу эпидемии, т.е. при ? → ∞.

В естественном пределе малой доли инфицированных на старте эпидемии, ?0 ≪ 1, доля инфицированных к концу эпидемии составит

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Например, при начальной доле инфицированных один на миллион (?0 = 10−6) и ? = 0.2 итоговая доля инфицированных исходным штаммом составляет ?(∞) = 1/16. Это часть получивших иммунизацию через болезнь. Остальные получат мутировавший вирус, ?(∞) = 1 −?(∞) = 15/16, или 93.8%. Это доля получивших в итоге эпидемии иммунитет посредством скрытой иммунизации. При ? = 0.4 итоговая доля скрытой иммунизации возрастает до 255/256, т.е. до 99.6%.

Понятно, что уравнение даёт верхний предел числа заболевших, т.к. при его вычислениии игнорируется их естественный фактор иммунитета.

Эти примеры показывают сильное влияние вероятности мутации ? на долю переболевших исходным штаммом в ходе эпидемии.

Использованное приближение ? = 0 хорошо описывает эпидемию на стадии роста, поскольку в этот период распространение вируса доминирует. Важно, что это приближение позволяет получить точное решение не только при постоянном значении скорости распространения вируса, но и при произвольной зависимости ?(?) (см. Приложение А). Оно устанавливает прямую связь между уровнем скрытой иммунизации ? и числом больных ? ( ?0 — начальное число больных ):

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Посколько это соотношение в рассматриваемой области параметров ? ≫ 1 универсально и не зависит от истории функции ?(?), оно позволяет проследить эволюцию процента скрытой иммунизации по эволюции числа больных в любой день эпидемии. Оно даёт нижнюю границу уровня скрытой иммунизации, что можно понять уже по тому простому факту, что в конце эпидемии ? = 0 (больных уже нет), а ? > 0 (скрытая иммунизация произошла).

В точке максимума эпидемии правая часть ур.(6) есть ноль, что немедленно даёт ? = 1/?. Поскольку ? ≤ 1 − ?, то это означает

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Это устанавливает верхнюю оценку уровня скрытой иммунизации в момент прохождения пика эпидемии.

Для использования найденных соотношений (9-11) необходимо знать ключевой параметр модели – вероятность мутации ?. Мы найдём его в следующем разделе, исходя из уже известных полных данных Уханьской эпидемии.

II. SIMR-моделирование эпидемии в Ухани (Китай)

SIMR-модель имеет два основных параметра.

Первый из них есть скорость распространения вируса ?. Этот параметр, будучи достаточно большим, запускает механизм эпидемии. Для этого, аналогично базисной SIR-модели, должно быть выполнено условие теперь уже на несколько другую безразмерную величину ? = (1 − ?)?/?: ? > 1.

Здесь 1/? есть характерное время течения заболевания. Скорость распространения вируса ? определяет также длительность эпидемии. В широком интервале значений других параметров время выхода эпидемии на максимум составляет примерно 10 циклов, длительность каждого из которых есть время единичного акта передачи вируса, 1/?.

Вторым параметром SIMR-модели является вероятность мутации ? при передаче вируса. Основным свойством этого параметра является его определяющее влияние на максимальный уровень эпидемии, т.е. на число заболевших в её пике. Это число быстро падает с ростом ? по закону (1 − ?)10, что соответствует уменьшению доли исходного штамма с фактором (1 − ?) при кажлом цикле передачи вируса и замещению его смягченным, мутировавшим вирусом.

Параметры ? и ? должны быть получены из совмещения статистических данных с предсказанием SIMR-модели. В интересующем нас случае наиболее полные данные имеются по эпидемии вируса COVID-19 в городе Ухань (Китай), где она зародилась и уже близка к завершению.

Мы возьмём за основу эволюцию текущего числа больных за весь период, и наложим на эти данные теоретический график SIMR-модели:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Показанное совмещение достигается при времени передачи вируса 1/? =2.2 дня и характерном времени течения заболевания 1/? = 14 дней.

Вероятность мутации вируса при его передаче составляет, исходя из этих данных ? = 0.39.

В дальнейшем мы будем считать это значение константой, являющейся внутренним свойством вируса.

Безразмерный фактор эпидемии отсюда равен ? = (1 − ?)?/? = 3.8.

Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

Неустранимое расхождение между теоретической кривой и данными статистики в окрестности максимума, между 15-м и 30-м днями эпидемии, допускает достаточно простое объяснение: именно в этот период властями Китая были приняты беспрецедентные меры по карантину в центре эпидемии, что конечно же кратно снизило частоту контактов и скорость передачи вируса ?. В SIMR-модели с постоянным параметром ? это явно не учитывается, однако качественно влияние этих мер на зависимость ?(?) очевидно.

Из сравнения двух линий на графике виден эффект ограничительных мер. Они понизили максимальное число заболевших примерно на 25000, что при 6-процентной смертности составляет примерно 1500 спасённых жизней.

Далее, можно сравнить максимальный процент заболевших в Ухани (при населении 12 миллионов это примерно 0.5%) с предсказанием базовой SIR-модели, игнорирующей мутации вируса. Согласно ранее приведенной формуле (4) при ? = ?/? = 6.3 эта величина должна была бы составить 55%, что совершенно нереалистично.

Экстремально важно также то, что SIMR-модель позволяет отслеживать рост процента скрытой иммунизации ?(?), недоступный пока прямым измерениям. В соответствии с данными SIMR-модели, в момент пика уханьской эпидемии (на 25-й её день) он был уже 80%, на 40-й день 99.98%, а сейчас, на 70-й день, т.е. на 06.04.2020, составляет практически 100%. Именно это и позволяет нам считать Уханьскую эпидемию закончившейся.

III. SIMR-моделирование и прогноз эпидемии COVID-19 в отдельных странах и мегаполисах

Далее, мы применим SIMR-модель для анализа актуального состояния эпидемии в некоторых конкретных случаях. Отметим сразу, что модель исходит из постоянных, а не локальных параметров, и поэтому может претендендовать на описание лишь равномерного распределения эпидемии по каждой стране, развивающегося только во времени. В то же время понятно, что в мегаполисах и конгломератах она должна развиваться намного быстрее. Именно это и наблюдается в ходе развития пандемии. Чтобы сгладить это несоответствие между моделью и реальной ситуацией, мы будем выбирать в каждой из стран референтную область компактного проживания, на которую приходится большая часть случаев заражения. Например, в Италии таким регионом являетя Ломбардия с населением 10 миллионов человек (из полного населения Италии 60 миллионов). Ниже приводится сводная таблица таких референтных областей/мегаполисов для различных стран, к которым в дальнейшем применяется SIMR-модель.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Начальное количество зараженных в каждом из случаев выбирается из принципа соответствия между моделью и данными статистики. Оно имеет логарифмически слабое влияние на результат, однако приводится здесь для того, чтобы дать возможность полной верификации модельного вычисления.

Далее, понятно, что скорость распространения вируса ß ходе эпидемии может и должна уменьшаться под действием ограничительных мер. По этой причине рост числа инфицированных замедляется. Тем самым SIMR-модель с постоянным значением параметра может показать лишь пессимистическую оценку хода эпидемии, отвечающую отсутствию зависимости ?(?). Исходное значение параметра ? мы будем брать из начального экспоненциального участка наблюдаемой зависимости ?(?) по первым 10-15 дням развития эпидемии. Для повышения надёжности этой оценки мы пользуемся данными начиная с того момента, когда число инфицированных превышает 1000.

Мы предполагаем, что вероятность мутации вируса является его внутренним свойством, не зависит от факторов внешнего влияния, и поэтому может быть во всех случаях прямо взята из Уханьских данных: ? = 0.39. Скорость выхода из болезни в среднем постоянна, определяется усреднённым уровнем иммунитета и составляет 15-20 дней. Это отвечает значениям ? = 0.05 … 0.06. Исключениями, когда этот параметр заметно меньше, является Италия, обладающие большим процентом пожилого населения с ослабленным из-за возраста иммунитетом. Таким образом, выражение для инкремента зависимости ?(?), имеющее вид ? = (1−?)? − ?, позволяет прямо вычислить исходную скорость распространения вируса ? по установленным значениям ?, ? и ?.

A. Италия

Здесь эпидемия развивается по наиболее драматическому сценарию. Количество заболевших уже достигло 80 тысяч, а в связи с большим количеством пожилых среди заболевших смертность здесь на порядок выше, чем в Ухани. Динамика изменения числа заболевших в Италии представлена на Рис.4.

Начальное значение инкремента получается из числа больных за 29.02.2020, ?(0)=1049 и через 10 дней — за 10.03.2020, ?(10)=8514. Отсюда начальный инкремент составляет

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

При известной вероятности мутации ? = 0.39 и весьма малом значении параметра скорости выхода из заболевания ? = 0.03 это, в соответствии с соотношением ? = (1 − ?)? − ?, даёт оценку начальной скорости распространения вируса на старте эпидемии:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Именно это значение ? и приводит к модельному графику на рисунке.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Безразмерный фактор эпидемии отсюда равен ? = (1 − ?)?/? = 7.9.

Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

Хорошо видно, что после первых 2 недель эпидемии рост числа больных заметно замедлился по сравнению с SIMR-моделью с постоянным значением ?.

Естественно считать это следствием принятых ограничительных мер, приводящих к снижению величины ?.

Сравнение теоретической и наблюдаемой зависимостей ?(?) показывает заметное отставание последней примерно на 14 дней. Это указывает на более позднее наступление пика по сравнению со случаем постоянного ?, причём масштаб запаздывания уже определён, хотя и может несколько возрасти. Далее, естественно предположить, что ограничительные меры могут только уменьшить высоту максимума ?(?), который для теоретической кривой лежит на уровне 120 тысяч.

Таким образом, на этом примере мы видим, что SIMR-модель не в состоянии воспроизвести точный ход эпидемической зависимости ?(?), однако даёт очевидное ограничение сверху на высоту максимума и разумную оценку времени наступления пика. В данном случае речь идёт о ещё примерно двух неделях.

В. Испания

Здесь ситуация аналогична Италии. Количество заболевших также превысило 80 тысяч и продолжает расти. Динамика изменения числа заболевших в Испании представлена на Рис.5.

Начальное значение инкремента получается из числа больных за 9.03.2020, ?(0)==1169 и через 10 дней — за 19.03.2020, ?(10)=16139 [3]. Отсюда начальный инкремент составляет

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

При известной вероятности мутации ? = 0.39 и параметру скорости выхода из заболевания ? = 0.06 это, в соответствии с соотношением ? = (1 − ?)? −?, даёт оценку начальной скорости распространения вируса на старте эпидемии:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

 

Именно это значение ? и приводит к модельному графику на рисунке.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Безразмерный фактор эпидемии отсюда равен ? = (1 − ?)?/? = 5.3. Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

В настоящий момент пик эпидемии в Испании уже наступил, что в соответствии с формулой (11) означает уровень скрытой иммунизации населения около 80%. Хорошо видно, что после первой недели эпидемии рост числа больных заметно замедлился по сравнению с SIMR-моделью с постоянным значением ?.

Естественно считать это следствием принятых ограничительных мер, приводящих к снижению величины ?. Следствием этих мер явилось некоторое вероятное снижение числа заболевших ценой запаздывания максимума примерно на 10 дней.

С. Германия

Здесь эпидемия развивается заметно медленнее, чем в других странах Европы и в США. Количество больных здесь уже достигла максимума на уровне 70 тысяч и прекратило рост. Динамика изменения числа заболевших в Германии представлена на Рис.6.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Начальное значение инкремента получается из числа больных за 08.03.2020, I(0)=1022 и через 10 дней — за 18.03.2020, I(10)=12194 [3]. Отсюда начальный инкремент составляет

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

При известной вероятности мутации ? = 0.39 и стандартном значении параметра скорости выхода из заболевания ? = 0.075 это, в соответствии с соотношением ? = (1 − ?)? − ?, даёт оценку начальной скорости распространения вируса на старте эпидемии:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Именно это значение ? и приводит к модельному графику на рисунке.

Безразмерный фактор эпидемии отсюда равен ? = (1 − ?)?/? = 4.3. Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

В настоящий момент пик эпидемии в Германии уже пройден, что в соответствии с формулой (11) означает уровень скрытой иммунизации населения около 80%. Это указывает на окончание эпидемии, когда уровень скрытой иммунизации достигнет 100%, в течение ближайших 10-15 дней.

Хорошо видно, что после первой недели эпидемии рост числа больных резко замедлился по сравнению с SIMR-моделью с постоянным значением ?. Естественно считать это следствием принятых эффективных ограничительных мер, приводящих к снижению величины ?. Следствием этих мер явилось существенное снижение числа заболевших (примерно на 50 тысяч) ценой некоторого запаздывания максимума примерно на 5 дней.

D. США

Здесь эпидемия развивается быстрее, чем Китае и в Италии, количество заболевших уже превысило 500 тысяч и продолжает расти. Динамика изменения числа заболевших в США представлена на Рис.7.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Начальное значение инкремента получается из числа больных за 13.03.2020 I(0)=2126 и через 15 дней — за 27.03.2020 I(10)=99909 [3]. Отсюда начальный инкремент составляет

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

При известной вероятности мутации ? = 0.39 и стандартном значении параметра скорости выхода из заболевания ? = 0.05 это, в соответствии с соотношением ? = (1 − ?)? − ?, даёт оценку начальной скорости распространения вируса на старте эпидемии:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Именно это значение ? и приводит к модельному графику на рисунке.

Безразмерный фактор эпидемии равен ? = (1 − ?)?/? = 6.5. Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

Хорошо видно, что после первых 2 недель эпидемии рост числа больных заметно замедлился по сравнению с SIMR-моделью с постоянным значением ?.

Естественно считать это следствием принятых ограничительных мер, приводящих к снижению величины ?.

Сравнение теоретической и наблюдаемой зависимостей ?(?) показывает отставание последней примерно на 10 дней. Это указывает на более позднее наступление пика по сравнению со случаем постоянного ?, причём масштаб запаздывания уже определён, хотя и может несколько возрасти. Далее, естественно предположить, что ограничительные меры могут только уменьшить высоту максимума ?(?), который для теоретической кривой лежит на уровне 650 тысяч.

E. Россия

В России эпидемия началась заметно позже, чем Европе и в США. По этой причине количество заболевших пока невелико, однако оно довольно быстро растёт. Динамика изменения числа заболевших в России представлена на Рис.8

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Рис 8. Сравнение динамики числа заболевших во время эпидемии COVID19 в России согласно SIMR-модели (сплошная линия I(t)) со статистическим данным [3] (точки). Линия M(t), показывающая текущий уровень скрытой иммунизации, нормирована на насыщение значением M=1.

Начальное значение инкремента получается из числа больных за 29.03.2020 I(0)=1462 и через 15 дней — за 13.04.2020 I(10)=16710 [3]. Отсюда начальный инкремент составляет

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

При известной вероятности мутации ? = 0.39 и стандартном значении параметра скорости выхода из заболевания ? = 0.05 это, в соответствии с соотношением ? = (1 − ?)? − ?, даёт оценку начальной скорости распространения вируса на старте эпидемии:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Именно это значение ? и приводит к модельному графику на рисунке.

Безразмерный фактор эпидемии равен ? = (1 − ?)?/? = 4.3. Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

Совпадение в этом случае графика со статистическими данными позволяет использовать для определения уровня скрытой иммунизацию не оценочную формулу (10), а непосредственное решение уравнений модели, представленное на Рис.8 линией M(t). Текущий уровень скрытой иммунизации в России составляет пока примерно 12%.

Предстоящий максимум эпидемии ожидается примерно через 10 дней на уровне 35,000 больных.

F. Южная Корея

В Южной Корее, как и в других странах Юго-Восточной Азии, эпидемия развивалась намного медленнее, чем на Западе. Данные Южной Кореи, представленные на Рис.9, разительно отличаются от данных Юга Европы и США. В максимуме эпидемии число инфицированных не достигло здесь и 8 тысяч.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Чтобы понять причину этого отличия, необходимо учесть два факта: 1) географическую близость Южной Кореии и Ухани и 2) эпидемия в Южной Корее началась в середине февраля, когда в Ухани она была как раз на пике. Как было показано ранее в разделе II, скрытая иммунизация в Ухани в этот момент составляла 90%. Это означает, что на 90% из Ухани в Южную Корею пришёл уже мутировавший вирус. Именно таким был состав популяции вирусов, занесенных из Ухани в Южную Корею.

Соответственно этому, в начальные условия заражения Южной Кореи необходимо внести этот факт: вместо общего для всех предыдущих случаев начального условия ?(0) = 0 здесь необходимо взять ?(0) = 9?0. Это означает, что скрытая иммунизация мутировавшим вирусом из Ухани проходила в Южной Корее уже с самого начала эпидемии.

Параметры SIMR-модели в этой ветви эпидемии составляют ? = 0.5, ? =0.03 и ? = 0.45. Безразмерный параметр ? = (1 − ?)?/? = 9.2. Он больше единицы, что и означает развитие эпидемии.

Важно понять, что Южная Корея прошла не одну, а сразу две эпидемии – исходного агрессивного и нового мутировавшего вируса. Та же SIMR-модель показывает, что если бы Южная Корея вступила в эпидемию вместе с Уханью и получила только исходный штамм вируса, количество заболевших в пике эпидемии составило бы не 8, а 30 тысяч. Именно вступлением в эпидемию мутировавшего вируса объясняет SIMR-модель существенно более мягкое протекание эпидемии во всём регионе Юго-Восточной Азии.

G. Мир (без Китая)

В заключение рассмотрим суммарные мировые данные, начиная со дня 10.03.2020, который мы условно обозначим как начало пост-уханьской пандемии. Сопоставим их с результатом SIMR-модели, как это представлено на Рис.10.

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Начальное значение инкремента получается из числа больных за 10.03.2020, I(0)=48031 и через 10 дней — за 20.03.2020, I(10)=172591 [3]. Отсюда начальный инкремент составляет

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

При известной вероятности мутации ? = 0.39 и стандартном значении параметра скорости выхода из заболевания ? = 0.065 это, в соответствии с соотношением ? = (1 − ?)? − ?, даёт оценку начальной скорости распространения вируса на старте эпидемии:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Именно это значение ? и приводит к модельному графику на рисунке. Безразмерный фактор эпидемии равен ? = (1 − ?)?/? = 2.7. Таким образом, условие эпидемии ? > 1 выполненo, как это и должно быть.

Хорошо видно, что после первых 2 недель эпидемии рост числа инфицированных несколько замедлился по сравнению с SIMR-моделью с постоянным значением ?. Естественно считать это следствием принятых ограничительных мер, приводящих к снижению величины ?.

Сравнение теоретической и наблюдаемой зависимостей ?(?) показывает отставание последней пока примерно на неделю. Это указывает на более позднее наступление пика по сравнению со случаем постоянного ?, причём масштаб запаздывания уже определён, хотя и может несколько возрасти. Далее, естественно предположить, что ограничительные меры могут только уменьшить высоту максимума ?(?), который для теоретической кривой лежит на уровне 1,600 тысяч.

IV. Выводы

Построенная в нашей работе SIMR-модель является прямым обобщением базовой SIR-модели, учитывающим ускоренную эволюцию вируса при эпидемии в рамках простейшего приближения двух штаммов. Вместе с тем, она имеет те же ограничения, что и базовая модель. Она не учитывает два обстоятельства: 1) неоднородность параметров даже внутри одной страны и 2) наличие возрастной структуры у населения.

Первое из них должно приводить к территориальной неоднородности скорости распространения вируса β, которая, по-видимому, растёт с ростом плотности населения. Этот фактор мы сглаживаем, рассматривая референтные регионы с наибольшей концентрацией населения.

Второе связано с зависимостью от возраста уровня иммунитета, определяющего скорость γ, с которой организм выходит из болезни. Это требует отдельного рассмотрения, выходящего за рамки построенной простейшей SIMR-модели. Вместе с тем даже она позволяет качественно оценить влияние среднего возраста населения на ход эпидемии. В странах с преимущественно пожилым населением (Италия, Испания) наблюдается более длительное течение эпидемии с более высоким пологим максимумом и более долгий выход из неё. Это связано именно с малым значением среднего параметра иммунитета γ у пожилых больных.

Ещё раз подчеркнём, что основным свойством решений SIMR-модели является лавинообразное распространение мутировавшего штамма, превосходящее по скорости саму эпидемию. Именно обусловленная этим распространением скрытая иммунизация населения прекращает эпидемию.

В заключение мы качественно оценим влияние всех трёх модельных параметров на кривую заболеваемости ?(?) при эпидемии. Она всегда начинается с подъёма, переходящего затем в максимум и спуск.

Крутизна подъёма определяется скоростью распространения вируса β. Это именно тот параметр, на который оказывают влияние карантинные меры.

Высота максимума в SIMR-модели определяется фактором мутации вируса ?. На этот фактор повлиять невозможно, но зная его можно строить прогноз развития эпидемии, что позволяет планировать и распределять ресурсы.

Крутизна подъёма определяется скоростью распространения вируса β. Это именно тот параметр, на который оказывают влияние карантинные меры.

Высота максимума в SIMR-модели определяется фактором мутации вируса . На этот фактор повлиять невозможно, но зная его можно строить прогноз развития эпидемии, что позволяет планировать и распределять ресурсы.

Крутизна спуска зависит от уровня иммунитета болеющих и – в какой-то мере – от качества медицинского обслуживания.

Опыт Уханьской эпидемии показывает, что именно карантинные меры могут оказать значительное – хотя и ограниченное – влияние на высоту максимума эпидемии. В этом конкретном случае, согласно нашей модели, он был уменьшен примерно на 1/3, т.е. на 25 тысяч больных. Соответственно, при усреднённой смертности 6% это спасло примерно 1500 жизней.

В целом, развитие пандемии имеет ограниченные временные рамки, практически не зависящие от усилий в той или иной отдельной стране. Однако высота максимума эпидемии в каждой стране, безусловно, определяется интенсивностью своевременно принятых карантинных мер. Это уменьшает крутизну подъёма и позволяет пройти сквозь эпидемию, не поднимаясь на её вершину, а сделать это «туннельным» путём. Так, как это удалось сделать в Китае и, по-видимому, в Германии.

Приложение A

Роль фактора мутации ? удобно исследовать в отсутствие иммунитета (? = 0, ? = 0). Выберем единицу времени так, чтобы ? = 1. Тогда SIMR модель превращается в точно решаемую трёхкомпонентную SIM модель

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

с сохраняющеся нормировкой ? + ? + ? = 1.

Уравнение для ? отделяется:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Начальные условия ?(0) = ?0 и ?(0) = 1 − ?0 фиксируют значение параметра ? соотношением

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

После этого интегрируется второе уравнение для ?(?):

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Представляет инткркс асимптотическое поведение функции ?(?) при ? → ∞, которое имеет пределом

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

На этих примерах видно, как с ростом параметра мутации ? меняется исход эпидемии.

Заметим, что найденное соотношение (А11) сохраняется при произвольной монотонной зависимости ?(?), отвечающей изменению скорости передачи вируса ? в ходе эпидемии вследствие вводимых карантинных ограничений. Единственным условием этого является выполнение соотношения ? = (1 − ?)?/? ≫ 1, позволяющее пренебречь фактором иммунитета ?, как это сделано в уравнениях (А1-А3).

Это позволяет непосредственно найти текущий процент скрытой иммунизации ? независимо от истории изменения функции распространения вируса ?(?).

Для этого следует разделить уравнение (А3) на уравнение (А2), что приводит к сокращению присутствующего в этом случае ?(?) и к однородному дифуравнению:

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

Это уравнение для неизвестной функции ?(?) имеет простое решение

Остановить пандемию может мутация вируса и скрытая иммунизация населения - отечественные ученые

отвечающее начальному условии ?(?0) = 0, т.е. при ? = 0 начальная доля больных равна ?(0) = ?0 и скрытая иммунизация пока отсутствует, ?(0) = 0. В дальнейшем она нарастает с ростом числа заболевших согласно этому решению.

Поскольку это соотношение в рассматриваемой области параметров ? ≫ 1 универсально и не зависит от истории функции ?(?), оно позволяет проследить эволюцию процента скрытой иммунизации по эволюции числа больных в любой день эпидемии.

Ю.Димашко, В.Подольский, Medrxiv

Обязательно подписывайтесь на наши каналы, чтобы всегда быть в курсе самых интересных новостей News-Front|Яндекс Дзен, Телеграм-канал FRONTовые заметки, а также Instargam-канал NEWS.FRONT